2025年07月11日
□記者 張志新 何晴
夏日炎炎，走進(jìn)位于項(xiàng)城市先進(jìn)制造業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)的河南康達(dá)制藥有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)康達(dá)制藥）研發(fā)綜合大樓，一股涼意撲面而來(lái)。在液相色譜室內(nèi)，質(zhì)量控制部主任豆東海手拿一瓶頭孢噻肟鈉樣品，正與生產(chǎn)部經(jīng)理孟祥凱通過(guò)液相色譜儀對(duì)其雜質(zhì)成分進(jìn)行科學(xué)分析。
頭孢噻肟鈉是一種常用的頭孢菌素類(lèi)抗生素藥物，廣泛應(yīng)用于感染性疾病的治療。由于其在生產(chǎn)和加工過(guò)程中存在一些雜質(zhì)成分，往往會(huì)對(duì)藥物療效產(chǎn)生一定影響。
針對(duì)這一難題，孟祥凱帶領(lǐng)技術(shù)團(tuán)隊(duì)在實(shí)施頭孢噻肟鈉的7-ACA原料分層預(yù)除雜工藝中，采用物理分離（如沉降、過(guò)濾等）和化學(xué)處理（如酸堿處理、氧化還原等）等新技術(shù)、新方法，去除原料中的不溶性雜質(zhì)和可溶性雜質(zhì)，有效降低了原料中的雜質(zhì)含量。該技術(shù)不但降低了生產(chǎn)成本，還減少了環(huán)境污染，成為康達(dá)制藥“智綠”轉(zhuǎn)型之路上的典型案例。
康達(dá)制藥成立于2012年7月，是悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司全資子公司，現(xiàn)為國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)、河南省技改示范性企業(yè)、河南省安全生產(chǎn)達(dá)標(biāo)企業(yè)、河南省頭孢菌素類(lèi)工程技術(shù)研究中心、周口市藥品生產(chǎn)A級(jí)信用企業(yè)。其產(chǎn)品為無(wú)菌、非無(wú)菌原料藥，包括頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮鈉等無(wú)菌原料藥和頭孢拉定、頭孢氨芐、雙氯芬酸鈉等非無(wú)菌原料藥。
頭孢菌素類(lèi)抗生素通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁發(fā)揮殺菌抑菌作用，可用于治療泌尿道感染、呼吸道感染等疾病，具有抗菌譜廣、過(guò)敏反應(yīng)少等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛。目前，我國(guó)頭孢菌素類(lèi)抗生素原料藥的研發(fā)和生產(chǎn)水平與西方發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍存在一定差距。
為此，康達(dá)制藥針對(duì)頭孢菌素類(lèi)抗生素原料藥在生產(chǎn)過(guò)程中普遍存在的合成步驟長(zhǎng)、合成難度高、收率低、純度不高以及環(huán)境污染等問(wèn)題展開(kāi)技術(shù)攻關(guān)，在以下五個(gè)方面實(shí)現(xiàn)了技術(shù)創(chuàng)新。
創(chuàng)新7-ACA高效轉(zhuǎn)化技術(shù)。研發(fā)出新型酯?；に?，避免內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，使7-ACA轉(zhuǎn)化率達(dá)到99%以上。采用碳酸二甲酯作為萃取劑，將絕大部分有機(jī)溶媒以及雜質(zhì)和副產(chǎn)物萃取出去，得到含量達(dá)99.5%以上、收率達(dá)115%以上的產(chǎn)品，解決色級(jí)差、不穩(wěn)定等問(wèn)題，同時(shí)簡(jiǎn)化了后續(xù)處理工藝的操作。
創(chuàng)新頭孢哌酮酸制備技術(shù)。創(chuàng)新使用三甲基氯硅烷作為催化劑，令酰氯化反應(yīng)進(jìn)行得更徹底，將HO-EPCP酰氯化物的轉(zhuǎn)化率提高3%，穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。通過(guò)優(yōu)化結(jié)晶工藝，解決結(jié)晶不易控制的問(wèn)題，提高頭孢哌酮酸的收率，產(chǎn)品純度達(dá)到99%以上。
創(chuàng)新頭孢曲松鈉合成技術(shù)。開(kāi)發(fā)頭孢曲松鈉粗品的縮合反應(yīng)工藝，采用混合溶劑，通過(guò)對(duì)溫度、pH值等條件的控制，提高頭孢曲松鈉粗品的產(chǎn)率和純度，使7-ACT轉(zhuǎn)化率達(dá)到98%以上，同時(shí)減少能耗與廢棄物排放。
創(chuàng)新頭孢氨芐合成技術(shù)。建立綠色反應(yīng)體系，降低污染與成本。優(yōu)化酶催化縮合技術(shù)，使7-ADCA轉(zhuǎn)化率達(dá)到99%以上。
創(chuàng)新頭孢噻肟鈉合成技術(shù)。通過(guò)高效液相色譜法檢測(cè)與參數(shù)控制，使7-ACA 轉(zhuǎn)化率達(dá)99%以上。創(chuàng)新母液中三乙胺、2-巰基苯并噻唑分離回收技術(shù)，兩者回收率分別達(dá)80%和90%以上。
近兩年來(lái)，康達(dá)制藥通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，總體技術(shù)水平國(guó)內(nèi)領(lǐng)先，獲授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利2項(xiàng)、實(shí)用新型專(zhuān)利4項(xiàng)。《頭孢菌素類(lèi)抗生素原料藥關(guān)鍵技術(shù)研究及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用》項(xiàng)目榮獲2024年度河南省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。近三年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入10.12億元，累計(jì)新增利潤(rùn)5901.89萬(wàn)元。
“技術(shù)創(chuàng)新不僅帶來(lái)了經(jīng)濟(jì)效益，更推動(dòng)綠色低碳發(fā)展?！焙幽峡颠_(dá)制藥有限公司副總經(jīng)理陳平說(shuō)，這些技術(shù)創(chuàng)新對(duì)建設(shè)“清潔、高效、低碳、循環(huán)”綠色企業(yè)具有積極意義，有力促進(jìn)了國(guó)內(nèi)頭孢菌素類(lèi)抗生素原料藥行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步。②10
